外显子组会漏诊：全基因组测序揪出 CACNA1F 隐蔽结构变异，8 岁男童病例启示

【病例经过】 一名 8 岁男孩，最初以婴幼儿期眼球震颤综合征（infantile nystagmus syndrome）和高度近视就诊。这类表现背后常隐藏着视网膜疾病 —— 本例最终诊断为先天性静止性夜盲（CSNB）。 常规遗传检测方法未能找到病因。研究团队改用全基因组测序（WGS），才发现一个全新的结构变异： - 类型：380 bp 反向重复（inverted duplication） - 位置：累及 CACNA1F 基因外显子 41 与 42 - 生信预测：形成隐蔽外显子插入替代外显子 41，引入 11 个氨基酸后提前出现终止密码子，导致蛋白截短 - 验证：PCR 确认该重复在先证者中为半合子，在其携带者母亲中为杂合 【值得注意的细节】 这位母亲虽然同样高度近视，却自诉没有夜视困难。这体现了 CACNA1F 相关疾病在女性携带者中的表现度差异。 【给病友家庭的实用建议】 这一病例凸显了检测方式选择的重要性： 结构性变异（大片段缺失、重复、倒位、插入）用传统的全外显子测序（WES）或基因 panel 很容易漏掉 —— 因为这些方法主要读取 exon 区域的序列本身，对拷贝数与结构重排不敏感。 如果做了面板或外显子但结果为阴性、而临床表型高度疑似 CACNA1F 相关疾病，建议： 1. 与主治医生讨论升级到全基因组测序（WGS） 2. 必要时考虑长读长测序（如纳米孔测序）—— 2026 年已有研究证实其对结构变异的检出优势 3. 寻求具备遗传咨询资质的机构解读 【出处】 Ophthalmic Genetics. 2025 Dec. PMID: 40744901 《Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing》 关联阅读：Eur J Hum Genet. 2026 Jul 20; PMID: 42477408（SVRare 与纳米孔长读长测序用于中心凹发育不全的结构变异诊断）